Presenilin-1
adlı gendeki mutasyonlar; Alzheimer hastalığının kalıtsal, erken-başlangıçlı
türlerinin en yaygın nedenidir. Neuron'da yayımlanan yeni bir çalışmada bilim
adamları, fare presenilin-1 genini bu
genetik değişimlerin hastalığa nasıl yol açtığını keşfetmede insan geninin
Alzheimer'a yol açan türleriyle değiştirdiler. Bu hayret verici sonuçlar;
Alzheimer hastalığının ender türüne yakalanmış kişilerin yaklaşık yüzde 1'ini ve kalıtsal veya ailesel Alzheimer hastalığını
tedavi etmek için olan ilaçların tasarlanmasını değiştirebilir. Çalışma, Ulusal
Sağlık Enstitüsü'nün bir parçası olan Ulusal Nörolojik Hastalıklar ve Felç
(NINDS) tarafından kısmen finanse edildi.
Onlarca
yıldır, Presenilin mutasyonlarının Alzheimer hastalığına nasıl yol açtığı
belirsizdi. Presenilin; amiloit öncü proteinini Abeta40 ve Abeta42 adlı iki
protein parçasına kesen önemli gama sekretaz enziminin bir bileşenidir. Abeta42;
Alzheimer özelliği olan beyindeki anormal protein birikintilerinde, plakalarında
keşfedilmiştir. Pek çok çalışma, Presenilin-1 mutasyonlarının gama sekretaz
aktivitesini arttırdığını ileri sürdü. Araştırmacılar, gama sekretaz'ı
engelleyici ilaçlar geliştirdiler fakat şimdiye kadarki klinik denemelerde
hastalığı durdurmada başarısız oldular.
Boston,
Harvard Tıp Okulu'nda nöroloji profesörü olan Raymond Kelleher ve Jie Shen tarafından
yürütülen bir çalışma; presenilin-1 mutasyonlarındaki ve kalıtsal Alzheimer
hastalığındaki işbirliğinin sürpriz sonunu veriyor. Doktorlar Kelleher ve Shen, presenilin
geninin değiştirilmiş biçimlerini farelerde kullanarak, mutasyonların
gama sekretaz'ın aktivitesini arttırmaktan ziyade azaltarak hastalığa
neden olduğunu keşfettiler.Presenilin
mutasyonlarının bir tanesi, farenin beynindeki hafıza devrelerinin bozulmasına
ve yaşa bağlı nöron ölümüne de yol açtı.
NINDS'deki
programın yöneticisi Roderick Corriveau, “Doktorlar Shen ve Kelleher'in
bulguları; temel moleküler mekanizmalardan klinik müdahaleye kadar olan araştırmanın
tüm seviyelerinde heyecan verici ve yaratıcı yeni olasılıkları başlatması
gerekenlerdir, onlar geleneksel görüşün muazzam bir ayrılışıdır" dedi.
Dr.
Kelleher, “Bu; mutasyonların gama sekretaz fonksiyonunu devre dışı bırakan ama
buna rağmen Alzheimer hastalığını andıran özellikler dizisini, bilhassa hem
sinaptik ve idraksal eksiklikleri hem de nörodejenerasyonu tetikleyen çok
çarpıcı bir örnektir" dedi.
Bu imaj; soldaki denek fareden olan
korteks bölümleriyle sağdaki presenilin-1 mutasyonlu fareyle karşılaştırıyor. Kesikli
çizgi, beynin yüzeyine işaret ediyor. Presenilin-1 mutasyonları gama sekretaz
aktivitesini azaltıyor ve yukarıda gösterildiği gibi korteksin büzüşmesi de
dahil nörodejenerasyon özelliklerine neden oluyor. Resim, Harvard Tıp
Okulu'ndan Raymond Kelleher ve Jie Shen'e aittir.
Plakalar
Alzheimer'ın ana biyolojik işareti olsalar da, nörodejeneratif değişimler de
hastalığın önemli özelliğidir. Bu değişiklikler; beyin hücrelerinin kaybı,
kalan nöronlar içerisindeki "tau" adı verilen protein birikintileri, hafızada
problemler gibi idraksal eksiklikler, beynin elektriksel aktivitesinde ve
iltihabında (inflamasyonunda) olan değişimlerdir. Hastalığın sıklıkla
kullanılan fare modelleri yoğun plaka birikimi sergiliyor fakat nörodejenerasyon semptomlarını göstermiyor.
Dr.Kelleher'a göre, fareler üzerinde geliştirilen tedavilerin hastalar üzerinde
başarılı olmamasının bir nedeni de bu olabilir.
Dr. Kelleher,
“Bu çalışma, ailesel Alzheimer mutasyonunun nörodejenerasyona yol açmaya
yeterli olduğunu gösteren ilk fare modeliydi. Yeni modelin, hastalıkta meydana
gelen yıkıcı nörodejeneratif değişimlere
odaklanan terapilerin gelişimine yardımcı olacak fırsatı sağlayacağını
umuyoruz" dedi.
Dr. Shen’in
daha önceki çalışması; presenilinlerin, gama sekretaz'ın öğrenmede, hafızada, beyin hücreleri, nöronal
varlığı sürdürme arasındaki iletişimde önemli bir rol oynadığını gösterdi ve
Alzheimer hastalığı terapisi için olan gama sekretaz önleyicilerin kullanımına
karşı uyardı. Daha sonra, büyük bir evre III denemesi durdurulmuştu çünkü gama
sekretaz önleyicilerle olan tedavi, hastaların idraksal kabiliyetini
kötüleştirdi.
Durumların
çoğu kalıtımsal olmasa da, ailesel Alzheimer hastalığı çoğunlukla 60 yaşından önce semptomları
beliren erken- başlangıçlı hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Doktorlar Shen ve
Kelleher, bu çalışmada ortaya çıkarılan mekanizmaların Birleşik Devletler'de 5
milyondan fazla insanı etkileyen hastalığın yaygın türlerine kavrayış
sağlayacağını umuyorlar.
Bu tezdeki
sonuçlar, ilaç gelişimi için yeni bir yaklaşımı ileri sürüyor. Dr. Shen, “Gama
sekretaz'ı eski haline getirmenin
Alzheimer hastaları için daha iyi, daha etkili iyileştirici bir strateji
olacağına inanıyoruz" dedi.
http://neurosciencenews.com/presenilin-1-alzheimers-neurology-1849/'dan
çevrilmiştir.
Çeviren: Esin Tezer
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder